Καταγόταν από την Πελοπόννησο και από γονείς επιφανείς και ενάρετους. Εγκατέλειψε κρυφά το σπίτι του και ασπάστηκε τον μοναχικό βίο. Μόνασε σε διάφορα μέρη και είχε ως εργασία την καλλιγραφία. Κατέληξε στη Μονή Διονυσίου στο Άγιο Όρος και διετέλεσε μητροπολίτης Θεσσαλονίκης και αργότερα πατριάρχης Κωνσταντινουπόλεως. Η εκλογή του ως Πατριάρχου προκάλεσε τις αντιδράσεις των αντιπάλων του. Όταν για τρίτη φορά κλήθηκε να ποιμάνει τη Μεγάλη Εκκλησία, αρνήθηκε να δεχτεί την εκλογή. Ως Πατριάρχης, ο Νήφων, προσπάθησε να αναδιοργανώσει το Οικουμενικό Πατριαρχείο στα δύσκολα εκείνα χρόνια μετά την άλωση της Κωνσταντινούπολης από τους Τούρκους.