Ασκητής με πολλή απλότητα, εγκράτεια και ενθουσιώδη πίστη. Προικισμένος με πλουσιότατη και φλογερότατη φαντασία, ασκούσε μεγάλη επιρροή στους συμπολίτες του.

Καταγόταν από τη Νίαβη της Μεσοποταμίας και ήταν Σύρος (=σπανός, δεν είχε γένια). Γεννήθηκε γύρω στις αρχές του 4ου αιώνα (περί το 306 μ.Χ.) από ευσεβείς γονείς, που ομολόγησαν την πίστη τους στα δύσκολα χρόνια των διωγμών. Διδάσκαλο και υπεύθυνο της ανατροφής του ευτύχησε να έχει τον επίσκοπο της πατρίδας του, Ιάκωβο, άνδρα μεγάλης θεολογικής παιδείας, ιδρυτή της θεολογικής σχολής της Νίσιβης, η οποία έφερε και το όνομά του, σταθερό και γενναιότατο πρόμαχο του ορθοδόξου δόγματος, έναν από τους θερμότερους συστρατιώτες και συμμάχους του Μεγάλου Αθανασίου.

Βαπτίστηκε σε ηλικία 18 ετών και έζησε ασκητικά στην Έδεσσα της Μεσοποταμίας, όπου και απεβίωσε.

Ο Ιάκωβος εκτίμησε την έκτακτη ευφυΐα του Εφραίμ, τη βαθιά του ευσέβεια, τον φλογερό του ζήλο, τον ισχυρό κάλαμο και τη λαμπρή του ευγλωττία. Τον χειροτόνησε, λοιπόν, διάκονο και τον διόρισε δάσκαλο στη θεολογική σχολή που είχε ιδρύσει. Είναι δείγμα εξαιρετικής εκτιμήσεως το ότι τον παρέλαβε μαζί του στην Α’ Οικουμενική Σύνοδο της Νίκαιας.

Αλλά ο Εφραίμ παραδόθηκε ολοκληρωτικά στις μελέτες του και δεν θέλησε να προβιβαστεί σε ανώτερο αξίωμα. Θεωρούσε σπουδαιότερο αυτό που είπε ο απόστολος Παύλος: «Πᾶσα γραφὴ θεόπνευστος καὶ ὠφέλιμος πρὸς διδασκαλίαν, πρὸς ἔλεγχον, πρὸς ἐπανόρθωσιν, πρὸς παιδείαν τὴν ἐν δικαιοσύνῃ, ἵνα ἄρτιος ᾖ ὁ τοῦ Θεοῦ ἄνθρωπος, πρὸς πᾶν ἔργον ἀγαθὸν ἐξηρτισμένος». Δηλαδή, όλη η Γραφή έχει εμπνευστεί από τον Θεό. Γι’ αυτό είναι ωφέλιμη να διδάσκει την αλήθεια, να ελέγχει τις πλάνες, να διορθώνει αυτούς που αμαρτάνουν, να παιδαγωγεί στην αρετή και έτσι ο άνθρωπος του Θεού να είναι τέλειος, καταρτισμένος σε κάθε έργο αγαθό.

Επισκέφτηκε τον Μέγα Βασίλειο στην Καισάρεια της Καππαδοκίας, από τον οποίο χειροτονήθηκε διάκονος. Διακρίθηκε για τη φιλανθρωπία του και την ηθική του αυστηρότητα. Στο πρόσωπό του βρήκε πλήρη δικαίωση ο άγαμος και μοναχικός βίος. Ο Εφραίμ συνέγραψε πλήθος συγγραμμάτων, που τον κατατάσσουν μεταξύ των πρώτων διδασκάλων της Εκκλησίας. Τα συγγράμματα αυτά είναι ερμηνευτικά της Αγίας Γραφής, βίοι Πατριαρχών της Παλαιάς Διαθήκης, λόγοι, ύμνοι κ.λπ. Ο Μέγας Βασίλειος μαρτυρεί ότι ήταν «ο ελλογιμώτερος πάντων των κατά τους χρόνους εκείνους ζώντων» και ο Γρηγόριος Νύσσης τον αποκαλεί «Μέγαν Πατέρα και της οικουμένης Διδάσκαλον», ενώ κατά τον ιερό Χρυσόστομο ο Εφραίμ «ο πολύς» είναι «η παραμυθία των αθυμούντων, η παιδαγωγία των νέων, η χειραγωγία των μετανοούντων, η κατά των αιρετικών ρομφαία, το δοχείον του Πνεύματος.».

Έτσι, με αυτό τον τρόπο ο Εφραίμ απέκτησε ξεχωριστή θέση στην εκκλησιαστική κίνηση του έθνους του. Ήταν περίφημος ρήτορας, βαθύς και φλογερός συγγραφέας. Ονομάστηκε «προφήτης Σύρων», «στύλος της Ορθοδοξίας», «στόμα και κιθάρα του Αγίου Πνεύματος». Ο όσιος Εφραίμ κοιμήθηκε το 378 ή 379 μ.Χ., αφού άφησε μεγάλο συγγραφικό έργο.